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SNAC promueve la absorción oral de tabletas de semaglutida

Vistas:0     Autor:Editor del sitio     Hora de publicación: 2021-09-19      Origen:Sitio

SNAC promueve la absorción oral de tabletas de semaglutida

Resumen: La semaglutida es un compuesto polipeptídico de gran peso molecular, hidrofilia y baja permeabilidad para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad.La inyección de semaglutida tiene un cumplimiento deficiente que restringe su uso, por lo que aparecen tabletas de semaglutida.Los comprimidos de semaglutida contienen principalmente análogos del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), semaglutida con el potenciador de la absorción N- (8- [2-hidroxibenzamido]) caprilato de sodio (SNAC), pero la biodisponibilidad oral de sus comprimidos es baja.Para mejorar la absorción oral, se agregan excipientes a las tabletas SNAC.Muchos académicos han estudiado SNAC para promover la absorción oral de tabletas de semaglutida.Este artículo proporciona principalmente una breve reseña.

Keywords: Tabletas de semaglutida;SNAC;Diabetes tipo 2


Con la mejora de los niveles de vida social, cada vez más personas padecen diabetes en el mundo, y aproximadamente 1 de cada 11 personas tendrá diabetes.No solo la insulina puede tratar la diabetes, sino que también los análogos del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) son medicamentos importantes.Anteriormente, la formulación de inyección de semaglutida análogo de GLP-1 de Novo Nordisk había sido aprobada por la FDA para su comercialización,

pero el problema del cumplimiento deficiente de los fármacos antidiabéticos inyectables siempre ha restringido el uso de dichos fármacos, por lo que Novo Nordisk también está desarrollando semaglutida para administración oral, y Novo Nordisk ha presentado una solicitud de comercialización de comprimidos de semaglutida a la FDA [1].El estómago contiene más ácido gástrico y pepsina, por lo que Semaglutide se degrada fácilmente en el estómago y pierde su actividad farmacológica.Se ha observado en experimentos que la absorción de semaglutida sola por vía oral en el cuerpo humano es difícil de alcanzar una concentración eficaz, y la absorción tiene una gran variabilidad en diferentes individuos y diferentes medicamentos del mismo individuo.Novo Nordisk intentó utilizar el caprilato de sodio N- (8- [2-hidroxibenzamido]) sintético (SNAC) como potenciador de la penetración para hacer tabletas junto con semaglutida, y desarrolló una tableta para administración oral.Tabletas medicinales de semaglutida [2].Este artículo ofrece una breve revisión de la investigación sobre SNAC para promover la absorción oral de semaglutida.


1SNAC


SNAC es el potenciador de la absorción de las tabletas de semaglutida.Es un derivado de aminoácido N-acetilado sintetizado a partir del ácido salicílico, que es débilmente ácido y anfifílico.SNAC es el único potenciador de la penetración aprobado para mejorar la absorción oral.

En otros estudios preclínicos, SNAC tiene el efecto de mejorar la penetración de péptidos (como la insulina) en el intestino [3].

Los comprimidos de semaglutida que contienen SNAC se colocan en diferentes volúmenes de jugo gástrico simulado y el valor del pH cambia gradualmente de ácido a neutro.Cuanto menor sea el volumen, más obvio será el efecto amortiguador;por el contrario, los comprimidos de semaglutida sin SNAC no tienen un efecto significativo sobre el valor del pH del jugo gástrico simulado [4].En vista del importante efecto tampón de SNAC, se investigó el efecto del pH sobre la estabilidad de la semaglutida en presencia de pepsina.En las condiciones de pH 2,6, 5,0 y 7,4, la semaglutida se incubó con pepsina (3,5 U / ml) y se calculó la vida media, asumiendo que la semaglutida tenía una cinética de degradación de primer orden.De acuerdo con la actividad dependiente del pH de la pepsina, el efecto de la pepsina sobre la estabilidad de
la semaglutida es más significativa a pH bajo y la semaglutida es la más inestable a la pepsina a pH 2,6 y la vida media es de 16 minutos;de lo contrario;Cuando el valor de pH aumenta a 5,0, la vida media se extiende a 34 min.A pH neutro, la semaglutida es casi completamente estable y la vida media es superior a 100 min. Esto se puede inferir que SNAC puede jugar un papel importante.
papel amortiguador en el estómago y aumentar el pH de la superficie epitelial gástrica local.El efecto amortiguador de SNAC reduce la actividad enzimática y prolonga el tiempo de degradación de Semaglutide en el jugo gástrico, lo que es beneficioso para la absorción del cuerpo.

El valor de pH durante 30 minutos de incubación en diferentes volúmenes de jugo gástrico humano simulado (SGF; n = 3 / grupo)

Semaglutida intacta y vida media a diferentes valores de pH después de la incubación con pepsina (3,5 U / ml; N = 4 / grupo)

2 Semaglutida y SNAC


El efecto de SNAC sobre el aumento de la permeabilidad aparente de Semaglutide en el modelo epitelial gástrico (NCI-N87) varía con el tiempo.Cuando se añadió SNAC al modelo epitelial gástrico que contiene Semaglutide, la permeabilidad aparente de Semaglutide aumentó significativamente (10 min, P = 0,008) en un corto período de tiempo en comparación con la ausencia de SNAC.Con el paso del tiempo, SNAC fue el efecto de mejorar la permeabilidad aparente de Marutide se debilitó (30 min, P = 0,142; 60 min, P = 0,568).Se agregó SNAC al modelo epitelial gástrico que contiene semaglutida en diferentes intervalos de tiempo, y el grado de penetración mejorada de SNAC también fue diferente.Cuando el intervalo es de 10 min, la permeabilidad aparente de la semaglutida es de 2,06 ± 0,53, y cuando el intervalo es de 30 min, la permeabilidad aparente de la semaglutida es de 1,30 ± 0,27.Cuanto más largo sea el intervalo, más débil será el efecto de mejora de SNAC sobre la permeabilidad aparente de semaglutida [5] (ver Figura 4) Permeabilidad aparente de semaglutida después de añadir SNAC en diferentes intervalos de tiempo.SNAC tiene un efecto de mejora de la penetración en la semaglutida y tiene una característica dependiente de la concentración.Cuando el modelo epitelial gástrico se expuso a 20-60 mmol / L de SNAC, la permeabilidad aparente de semaglutida en este grupo fue menor que la del grupo de control sin SNAC.Cuando la concentración de SNAC en el modelo alcanzó 70 mmol / L, la permeabilidad aparente de semaglutida casi se duplicó en comparación con el grupo de control del modelo epitelial gástrico sin SNAC, e incluso alcanzó 7 veces.cuando la concentración alcanzó 80 mmol / L.El Pap medio de semaglutida en una monocapa de células cultivadas en células NCI-N87 en ausencia y presencia de diferentes cantidades de SNAC.


3 Investigación de mecanismos

Las moléculas de semaglutida son anfifílicas y pueden combinarse entre sí a través de interacciones hidrofóbicas para formar oligómeros.Una vez disueltas las tabletas de semaglutida, SNAC puede provocar un cambio en la polaridad de la solución y debilitar la interacción hidrofóbica entre moléculas.El SNAC es lipófilo y puede insertarse eficazmente en la membrana cortical superior del estómago, cambiando así la integridad de empaquetado inherente del colesterol, los fosfolípidos y las proteínas, lo que afecta la fluidez de la membrana [6].Durante décadas, se ha pensado que el SNAC se basa en el aumento de la lipofilicidad de los complejos macromoleculares no covalentes, lo que aumenta la penetración transcelular pasiva del epitelio del intestino delgado.Al ligar el modelo del perro, se puede inferir que SNAC forma un complejo alrededor de la semaglutida en el estómago y provoca un aumento temporal del pH local alrededor de la molécula;la semaglutida puede proteger a la pepsina a través de SNAC y su solubilidad aumenta, por lo que el aumento dependiente de la concentración de semaglutida en el jugo gástrico convierte la semaglutida en una forma monomérica más permeable.Esto se debe al mecanismo transcelular cuando el comprimido está en estrecho contacto con las células epiteliales [7].Después de que se digieren las tabletas de semaglutida, se corroen rápidamente en el estómago, lo que resulta en la liberación de una gran cantidad de SNAC de alta concentración, que

neutraliza el pH del jugo gástrico cerca de la tableta e inactiva la pepsina;Se cree que SNAC es inducido Produce monómeros peptídicos, aumenta la fluidez de la membrana de las células epiteliales gástricas, pero no afecta las uniones estrechas, lo que permite la semaglutida
para cruzar las células a la circulación sistémica.En el modelo epitelial gástrico (NCI-N87), se agregaron EDTA y SNAC para observar el efecto de mejora en la penetración de semaglutida.Al mismo tiempo, se estableció como grupo de control un modelo epitelial gástrico sin añadir ningún potenciador de la penetración;La detección de semaglutida fue Comparada con el grupo de control, EDTA no tiene una diferencia significativa en la acumulación de células (P = 0.057), mientras que SNAC es significativamente diferente del grupo de control (P <0.001) [5] (ver Figura 7).En resumen, se puede inferir que SNAC mejora la penetración de semaglutida principalmente a través de vías transcelulares en lugar de vías extracelulares.El mecanismo de SNAC que induce el flujo transcelular de semaglutida a través del epitelio gástrico. El modelo epitelial gástrico (NCI-N87) agregó EDTA y SNAC, la acumulación de semaglutida en la célula.


4 Resumen


En comparación con la forma de inyección, la administración oral de tabletas de semaglutida puede mejorar el cumplimiento de los pacientes diabéticos.El potenciador de la penetración SNAC aumenta la permeabilidad aparente de la semaglutida en la vía de las células transepiteliales, que

aumenta la exposición plasmática y la biodisponibilidad de semaglutida;SNAC se basa en el aumento de la lipofilicidad de los complejos macromoleculares no covalentes, Aumenta la penetración transcelular pasiva del epitelio del intestino delgado.De hecho, todavía no está claro si la alta concentración de SNAC requerida para mejorar la penetración del epitelio del intestino delgado está relacionada con la alteración de la membrana, la fluidización de la membrana, los cambios en la solubilidad de la carga útil o las aberturas de las uniones estrechas.Se necesita investigación futura.Pero lo que podemos confirmar es que SNAC es eficaz para mejorar la biodisponibilidad oral de las tabletas de semaglutida y puede proporcionar una nueva opción para los pacientes con diabetes tipo 2 para controlar el azúcar en sangre y reducir el peso.

Referencias:
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